2. Antikoagulanciá. Mechanizmus účinku heparínu a nepriamych antikoagulancií. Aplikácie. Komplikáciou. Antagonisty antikoagulancií priameho a nepriameho účinku.
Antikoagulanciá priameho typu účinku: t
heparinoidy - traxiparín, enoxiparín
komplexonové prípravky (viažu Ca) - Trilon-B (EDTA) a citrát-Na
antikoagulanciá nepriamy typ účinku:
deriváty kumarínu - neodicoumarín, synkumar, warfarín, fepromarón
indandiónové deriváty - fenylín
aspirín (v malých dávkach)
Mechanizmus účinku heparínu:
Heparín je kyslý mukopolysacharid obsahujúci veľké množstvo zvyškov kyseliny sírovej s negatívnym nábojom. Ovplyvňuje pozitívne nabité faktory zrážania krvi.
Farmakologická skupina: Priamo pôsobiace antikoagulanciá.
Mechanizmus účinku: antitrombotický účinok, ktorý je spojený s jeho priamym účinkom na systém zrážania krvi. 1) V dôsledku záporného náboja blokuje fázu I; 2) Naviazaním na plazmatický antitrombín III a zmenou konformácie jeho molekuly podporuje heparín urýchlené zrýchlenie viazania antitrombínu III na aktívne centrá krvných koagulačných faktorov => inhibícia trombózy - porušenie P fázy;
3) porušenie tvorby fibrín-III fázy; 4) zvyšuje fibrinolýzu.
Účinky: znižuje agregáciu krvných doštičiek, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, stimuluje kolaterálnu cirkuláciu, má spazmolytický účinok (adrenalínový antagonista), znižuje sérový cholesterol a triglyceridy.
Použitie: pri akútnom infarkte myokardu, trombóze a embólii hlavných žíl a artérií, mozgových cievach, na udržanie hypokoagulačného stavu krvi v prístroji na umelý krvný obeh a na hemodialyzačnom zariadení. Vedľajšie účinky: krvácanie, alergické reakcie, trombocytopénia, osteoporóza, alopécia, hypoaldosteronizmus.
Kontraindikované pri hemoragickej diastéze, so zvýšenou permeabilitou ciev, krvácaním, subakútnou bakteriálnou endokarditídou, závažným porušením pečene a obličiek, akútne a xr. Leukémia, aplastická a hypoplastická anémia, venózna gangréna.
Antagonista heparínu je protamínsulfát, ubichin, tolluidínová modrá.
Antagonista antikoagulancií nepriameho typu účinku: vitamín K (vikasol)
3. Pacient s pneumóniou pri telesnej teplote 37,8 ° C sa začal s liečbou antibiotikami. Po 2 x injekciách sa stav pacienta zlepšil, ale potom sa teplo zvýšilo, telesná teplota dosiahla 39 ° C. Lekár antibiotikum nezrušil, ale predpísal hojný nápoj, diuretikum, vitamín C, prednizón. Stav pacienta sa zlepšil. Aký druh antibiotika by mohol byť pacient liečený (iba jedna odpoveď je správna)?
Má baktericídny účinok
hromadná smrť baktérií s uvoľňovaním endotoxínov (pyrogénov) teplo
nadmerné pitie + diuretiká урет nútené diurézy s uvoľňovaním pyrogénov z tela
vitamín C enhancing - zlepšujúce redoxné procesy
- prispôsobivosť a odolnosť voči infekcii má antitoxický účinok v dôsledku stimulácie produkcie kortikosteroidov
Protizápalové účinky membránovej permeability
anti-toxický účinok prednizónu:
aktivita pečeňových enzýmov zapojených do deštrukcie endogénnych a exogénnych látok
Porušenie syntézy bunkovej steny baktérií:
Heparin - oficiálny návod na použitie
Registračné číslo:
Obchodný názov lieku:
Medzinárodný nepropriemerný názov:
Forma dávkovania:
zloženie:
1 liter roztoku obsahuje:
účinná látka: heparín sodný - 5000000 ME
pomocné látky: benzylalkohol, chlorid sodný, voda na injekciu.
Popis:
Priehľadná bezfarebná alebo svetložltá kvapalina.
Farmakoterapeutická skupina: t
priamo pôsobiace antikoagulačné činidlo
Kód ATH:
Farmakologické vlastnosti
Antikoagulačné priame pôsobenie patrí do skupiny stredne molekulárnych heparínov, spomaľuje tvorbu fibrínu. Antikoagulačný účinok sa zistí in vitro a in vivo bezprostredne po intravenóznom podaní.
Mechanizmus účinku heparínu je primárne založený na jeho väzbe na antitrombín III, inhibítore aktivovaných faktorov zrážania krvi: trombínu, IXa, Xa, XIa, XIIa (schopnosť inhibovať trombín a aktivovaný faktor X je obzvlášť dôležitá).
Zvyšuje prietok krvi obličkami; zvyšuje odolnosť mozgových ciev, znižuje aktivitu cerebrálnej hyaluronidázy, aktivuje lipoproteínovú lipázu a má účinok znižujúci lipidy.
Znižuje aktivitu povrchovo aktívnej látky v pľúcach, potláča nadmernú syntézu aldosterónu v kôre nadobličiek, viaže adrenalín, moduluje odozvu vaječníkov na hormonálne stimuly, zvyšuje aktivitu parathormónu. V dôsledku interakcie s enzýmami môže zvýšiť aktivitu mozgovej tyrozínhydroxylázy, pepsinogénu, DNA polymerázy a znížiť aktivitu myozínovej ATPázy, pyruvátkinázy, RNA polymerázy, pepsínu.
U pacientov s ischemickou chorobou srdca (ischemickou chorobou srdca) (v kombinácii s ASA (kyselina acetylsalicylová) znižuje riziko vzniku akútnej trombózy koronárnych artérií, infarktu myokardu a náhlej smrti. Znižuje frekvenciu opakovaného infarktu a mortalitu pacientov s infarktom myokardu.
Vo vysokých dávkach je účinný pri pľúcnej embólii a venóznej trombóze, v malých dávkach - na prevenciu venózneho tromboembolizmu, vrátane t po operácii.
Pri intravenóznom podaní sa krvná zrážanlivosť spomalí takmer okamžite, intramuskulárne - po 15-30 minútach, pri subkutánnom - po 20-60 minútach, po inhalácii, maximálnom účinku - po jednom dni; trvanie antikoagulačného účinku - 4-5, 6, 8 hodín a 1-2 týždne, terapeutický účinok - prevencia trombózy - trvá oveľa dlhšie.
Nedostatok antitrombínu III v plazme alebo v mieste trombózy môže znížiť antitrombotický účinok heparínu.
farmakokinetika
Po subkutánnom podaní TCmax - 4-5 hodín Komunikácia s plazmatickými proteínmi je až 95%, distribučný objem je veľmi malý - 0,06 l / kg (neopustí cievne lôžko kvôli silnej väzbe na plazmatické proteíny). Neprejde do placenty a materského mlieka. Intenzívne zachytené endotelovými bunkami a bunkami systému mononukleárnych makrofágov (bunky RES (retikuloendoteliálny systém), koncentrované v pečeni a slezine. Metabolizované v pečeni za účasti N-desulfamidázy a heparinázy krvných doštičiek, ktorá sa podieľa na metabolizme heparínu v neskorších štádiách. faktor trombocytov IV (antiheparínový faktor), ako aj viazanie heparínu na makrofágový systém, vysvetľuje rýchlu biologickú inaktiváciu a krátke trvanie účinku. ? Váňa molekuly pod vplyvom renálnych endoglykosidázy sa prevedú na fragmenty s nízkou molekulovou hmotnosťou T - 1-6 hodín (v priemere 1,5 hodiny) zvýšenie obezity, pečene a / alebo obličiek, klesá s pľúcnou embóliou, infekcií, zhubných nádorov..
Vylučuje sa obličkami, najmä vo forme neaktívnych metabolitov, a len pri vysokých dávkach sa môže vylúčiť (až do 50%) nezmenené. Nie je zobrazená hemodialýzou.
Indikácie na použitie
Trombóza, tromboembolizmus (prevencia a liečba), prevencia zrážania krvi (pri kardiovaskulárnej chirurgii), koronárna trombóza, diseminovaná intravaskulárna koagulácia krvi, pooperačné obdobie u pacientov s anamnézou tromboembolizmu.
Prevencia zrážania krvi počas operácií s mimotelovým krvným obehom.
kontraindikácie
Precitlivenosť na heparín, ochorení spojených s krvácaním poruchy (hemofília, trombocytopénia, vaskulitída, atď), hemorágia, mozog aneuryzma, disekcia aorty, hemoragickej mŕtvicu, antifosfolipidové syndróm, poranenia, najmä traumatické mozgové), erozívnou a ulcerácií lézie nádory a polypy tráviaceho traktu (gastrointestinálny trakt); subakútna bakteriálna endokarditída; závažná funkcia pečene a obličiek; cirhóza pečene, sprevádzaná kŕčovými žilami pažeráka, závažná nekontrolovaná arteriálna hypertenzia; hemoragickej mŕtvice; nedávna operácia mozgu a chrbtice, očí, prostaty, pečene alebo žlčových ciest; stavy po punkcii chrbtice, proliferatívnej diabetickej retinopatii; ochorenia sprevádzané poklesom času zrážania krvi; menštruácia, hroziaci potrat, pôrod (vrátane nedávneho), tehotenstvo, obdobie laktácie; trombocytopénia; zvýšená priepustnosť ciev; pľúcne krvácanie.
S opatrnosťou
Osoby trpiace polyvalentnými alergiami (vrátane bronchiálnej astmy), arteriálnej hypertenzie, stomatologických výkonov, diabetes mellitus, endokarditídy, perikarditídy, VMC (intrauterinná antikoncepcia), aktívnej tuberkulózy, rádioterapie, zlyhania pečene, CRF (chronické zlyhanie obličiek) veku (nad 60 rokov, najmä ženy).
Dávkovanie a podávanie
Heparín sa predpisuje ako kontinuálna intravenózna infúzia alebo ako subkutánna alebo intravenózna injekcia.
Počiatočná dávka heparínu podávaná na terapeutické účely je 5000 IU a podáva sa intravenózne, po čom sa v liečbe pokračuje subkutánnymi injekciami alebo intravenóznymi infúziami.
Udržiavacie dávky sa určujú v závislosti od spôsobu aplikácie:
- v prípade kontinuálnej intravenóznej infúzie sa podáva v dávke 15 IU / kg telesnej hmotnosti za hodinu, riedenie heparínu v 0,9% roztoku NaCl;
- pri pravidelných intravenóznych injekciách sa predpisuje 5 000 až 10 000 IU heparínu každých 4 až 6 hodín;
- na subkutánne podávanie sa podávajú každých 12 hodín až 15 000 až 200 IU alebo každých 8 hodín až 8 000 až 10 000 IU.
Pred zavedením každej dávky je potrebné vykonať štúdiu času zrážania krvi a / alebo aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (APTT), aby sa korigovala nasledujúca dávka. Subkutánne injekcie sa výhodne uskutočňujú v prednej oblasti brušnej steny, ako výnimku môžete použiť aj iné miesta vpichu (rameno, bedra).
Antikoagulačný účinok heparínu sa považuje za optimálny, ak sa čas zrážania krvi predlžuje o 2-3 krát v porovnaní s normálnou frekvenciou, aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT) a trombínový čas sa zvýšia 2 krát (ak je možná nepretržitá kontrola APTT).
Pacienti na mimotelovom obehu, heparín sa predpisujú v dávke 150-400 IU / kg telesnej hmotnosti alebo 1500-2000 IU / 500 ml konzervovanej krvi (plná krv, hmotnosť erytrocytov).
Pacienti na dialýze sa upravujú podľa výsledkov koagulogramu.
Liek sa podáva intravenózne deťom: vo veku 1-3 mesiace -800 IU / kg / deň, 4-12 mesiacov - 700 IU / kg / deň, staršie ako 6 rokov - 500 IU / kg / deň pod kontrolou APTT (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas ).
Vedľajšie účinky
Alergické reakcie: návaly kože, horúčka lieku, žihľavka, rinitída, svrbenie a pocit tepla v podrážkach, bronchospazmus, kolaps, anafylaktický šok.
Medzi ďalšie potenciálne vedľajšie účinky patria závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť, strata apetítu, vracanie, hnačka, bolesť kĺbov, zvýšený krvný tlak a eozinofília.
Na začiatku liečby heparínom možno niekedy pozorovať prechodnú trombocytopéniu (6% pacientov) s počtom trombocytov v rozmedzí od 80 x 109 / l do 150 x 10 9 / l. Zvyčajne táto situácia nevedie k rozvoju komplikácií a liečba heparínom môže pokračovať. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť závažná trombocytopénia (syndróm tvorby bielych trombov), niekedy s fatálnym koncom. Táto komplikácia by sa mala predpokladať v prípade zníženia počtu krvných doštičiek pod 80x109 / l, alebo viac ako 50% počiatočnej hladiny, pričom v takýchto prípadoch sa urgentne zastaví zavedenie heparínu. U pacientov so závažnou trombocytopéniou sa môže vyvinúť koagulopatia pri spotrebe (deplécia zásob fibrinogénu).
Na pozadí trombocytopénie vyvolanej heparínom: nekróza kože, arteriálna trombóza, sprevádzaná rozvojom gangrény, infarktu myokardu, mŕtvice.
Pri dlhodobom používaní: osteoporóza, spontánne zlomeniny kostí, kalcifikácia mäkkých tkanív, hypoaldosteronizmus, prechodná alopécia.
Zmeny v biochemických parametroch krvi možno pozorovať počas liečby heparínom (zvýšená aktivita pečeňových transamináz, voľných mastných kyselín a tyroxínu v krvnej plazme; reverzibilná retencia draslíka v tele; falošne znížený cholesterol; falošné zvýšenie hladiny glukózy v krvi a chyba vo výsledkoch testu na sulfaleín brómu),
Lokálne reakcie: podráždenie, bolesť, hyperémia, hematóm a ulcerácia v mieste vpichu, krvácanie.
Krvácanie: typické - z gastrointestinálneho traktu (gastrointestinálny trakt) a močových ciest, v mieste vpichu, v oblastiach pod tlakom, z chirurgických rán; krvácanie v rôznych orgánoch (vrátane nadobličiek, corpus luteum, retroperitoneálny priestor).
predávkovať
Príznaky: príznaky krvácania.
Liečba: na malé krvácanie spôsobené predávkovaním heparínom stačí zastaviť jeho používanie. Pre rozsiahle krvácanie sa nadbytok heparínu neutralizuje sulfátom protamínu (1 mg protamín sulfátu na 100 IU heparínu). Treba mať na pamäti, že heparín sa rýchlo eliminuje a ak sa protamín sulfát predpisuje 30 minút po predchádzajúcej dávke heparínu, musí sa podať len polovica požadovanej dávky; Maximálna dávka protamínsulfátu je 50 mg. Hemodialýza je neúčinná.
Interakcia s inými liekmi
Pred akýmkoľvek chirurgickým zákrokom s použitím heparínu, perorálne antikoagulanciá (napr. Dikmaríny) a protidoštičkové látky (napríklad kyselina acetylsalicylová, dipyridamol) sa majú zrušiť najmenej 5 dní, pretože môžu zvýšiť krvácanie počas operácií alebo pooperačnom období.
Súčasné užívanie kyseliny askorbovej, antihistaminík, digitalisu alebo tetracyklínov, námelových alkaloidov, nikotínu, nitroglycerínu (intravenózne podávanie), tyroxínu, ACTH (adenokortikotropného hormónu), alkalických aminokyselín a polypeptidov, protamínu môže znížiť účinok heparínu. Dextrán, fenylbutazón, indometacín, sulfínpyrazón, probenecid, intravenózne podávanie kyseliny etakrynovej, penicilíny a cytotoxické lieky môžu potencovať účinok heparínu. Heparín nahrádza fenytoín, chinidín, propranolol, benzodiazepíny a bilirubín v miestach ich väzby na proteíny. K vzájomnému zníženiu účinnosti dochádza pri súčasnom použití tricyklických antidepresív, pretože môžu sa viazať na heparín.
Vzhľadom na potenciálne vyzrážanie účinných látok sa nemá heparín miešať s inými liekmi.
Špeciálne pokyny
V nemocnici sa odporúča liečba veľkými dávkami.
Kontrola počtu krvných doštičiek sa má vykonať pred začiatkom liečby, v prvý deň liečby av krátkych intervaloch počas celého obdobia heparínu, najmä medzi 6 a 14 dňami po začiatku liečby. Liečba sa má okamžite ukončiť prudkým poklesom počtu krvných doštičiek (pozri „Vedľajšie účinky“).
Prudký pokles počtu krvných doštičiek vyžaduje ďalší výskum na identifikáciu heparínom indukovanej imunitnej trombocytopénie.
Ak existuje, musí byť pacient informovaný o tom, že v budúcnosti by nemal dostávať heparín (dokonca heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou). Ak je vysoká pravdepodobnosť imunitnej trombocytopénie vyvolanej heparínom, heparín sa má okamžite zrušiť.
S rozvojom trombocytopénie vyvolanej heparínom u pacientov užívajúcich heparín na tromboembolické ochorenie alebo v prípade tromboembolických komplikácií sa majú použiť iné antitrombotiká.
Pacienti s heparínom indukovanou imunitnou trombocytopéniou (syndróm tvorby bielych trombov) nemajú podstúpiť hemodialýzu s heparinizáciou. V prípade potreby by mali používať alternatívne metódy liečby zlyhania obličiek.
Aby sa predišlo predávkovaniu, je potrebné neustále monitorovať klinické príznaky, ktoré naznačujú možné krvácanie (krvácanie do slizníc, hematuria atď.). U jedincov bez odpovede na heparín alebo vyžadujúcich vysoké dávky heparínu je potrebné kontrolovať hladinu antitrombínu III.
Hoci heparín nepreniká placentárnou bariérou a nie je detegovaný v materskom mlieku, pri podávaní v terapeutických dávkach je potrebné starostlivo sledovať tehotné ženy a matky, ktoré dojčia.
Osobitná starostlivosť by sa mala vykonávať do 36 hodín po pôrode. Potrebné sú vhodné kontrolné laboratórne testy (čas zrážania krvi, aktivovaný parciálny tromboplastínový čas a trombínový čas).
U žien starších ako 60 rokov môže heparín zvýšiť krvácanie.
Pri použití heparínu u pacientov s arteriálnou hypertenziou je potrebné neustále monitorovať krvný tlak.
Pred začatím liečby heparínom sa má vždy vyšetriť koagulogram s výnimkou použitia nízkych dávok.
Pacienti, ktorí sú prevedení na perorálnu antikoagulačnú liečbu, by mali pokračovať v užívaní heparínu, až kým sa čas na koaguláciu krvi a aktivovaný parciálny čas tromboplastínového času (APTT) v terapeutickom rozsahu nenachádzajú.
Intramuskulárne injekcie sa majú vylúčiť pri predpisovaní heparínu na terapeutické účely. Treba sa vyhnúť biopsii prepichnutia, infiltrácii a epidurálnej anestézii a diagnostickým lumbálnym punkciám, ak je to možné.
Ak dôjde k masívnemu krvácaniu, musí sa vysadiť heparín a majú sa preskúmať indikátory koagulogramu. Ak sú výsledky testov v normálnom rozsahu, pravdepodobnosť vývoja tohto krvácania v dôsledku použitia heparínu je minimálna; Zmeny v koagulograme majú tendenciu normalizovať sa po vysadení heparínu.
Protamínsulfát je špecifický antidotum heparínu. Jeden ml protamínsulfátu neutralizuje 1000 IU heparínu. Dávky protamínu by sa mali korigovať v závislosti od výsledkov koagulogramu, pretože nadmerné množstvo samotného lieku môže spôsobiť krvácanie.
Uvoľňovací formulár
Roztok na intravenózne a subkutánne podanie 5000 IU / ml v 5 ml ampulkách alebo liekovkách.
Na 5 ml v ampulkách neutrálneho skla alebo na 5 ml vo fľašiach s neutrálnym sklom. Na 5 ampuliek v obale blistrov. Jedno balenie blistra s návodom na použitie, ampulka s nožom alebo skarifikátor sa umiestni do balenia kartónu. 30 alebo 50 blistrov s fóliou s 15 alebo 25 inštrukciami na použitie s ampulovými nožmi alebo rozrývačmi (pre nemocnicu) sa umiestni do kartónovej krabice alebo do krabice z vlnitej lepenky.
Pri balení ampuliek so zárezmi, krúžkami alebo bodmi zlomu ampulky nevkladajú nože ani rozrývače.
Na 5 fľašiach v balení blistrov. Jedno blistrové balenie s návodom na použitie v balení kartónu. 30 alebo 50 blistrov s fóliou s 15 alebo 25 inštrukciami na použitie (pre nemocnicu) sa umiestni do lepenkovej škatule alebo do škatule z vlnitej lepenky.
Podmienky skladovania
Zoznam B. Na tmavom mieste pri teplote 12-15 ° C.
Uchovávajte mimo dosahu detí.
Čas použiteľnosti
3 roky. Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
Sodná soľ heparínu (sodná soľ heparínu)
obsah
Ruský názov
Latinská látka názov heparín sodný
Chemický názov
Mukopolysacharid Kyselina polyaktérová Ester
Látky farmakologickej skupiny Heparín sodný
Nosologická klasifikácia (ICD-10)
Kód CAS
Charakteristika látky Heparín sodný
Antikoagulačné priame pôsobenie.
Získané z pľúc hovädzieho dobytka alebo sliznice tenkého čreva ošípaných. Heparín sodný je amorfný prášok, od bielej až do sivohnedej, hygroskopickej, bez zápachu. Rozpustný vo vode a fyziologickom roztoku, pH 1% vodného roztoku 6-7,5. Prakticky nerozpustný v etanole, acetóne, benzéne, chloroforme, éteri. Aktivita sa stanoví biologickou metódou podľa schopnosti predĺžiť čas zrážania krvi a vyjadriť v jednotkách pôsobenia.
farmakológia
Viaže sa na antitrombín III, spôsobuje jeho konformačné zmeny a urýchľuje integráciu antitrombínu III so serínovými proteázami koagulačného systému; v dôsledku toho je blokovaný trombín, enzymatická aktivita aktivovaných faktorov IX, X, XI, XII, plazmínu a kalikreínu.
Viaže trombín; Táto reakcia je elektrostatická a do značnej miery závisí od dĺžky molekuly heparínu; iba malá časť molekuly heparínu má afinitu k ATIII, čo zaisťuje hlavne jeho antikoagulačnú aktivitu. Inhibícia trombínu antitrombínom je pomalý proces; tvorba komplexu heparín-ATIII sa významne urýchľuje vďaka priamej väzbe heparínu na gama-aminolysylové skupiny molekuly ATIII a vďaka interakcii medzi trombínom (cez serín) a komplexom heparín-ATIII (cez arginín); po ukončení reakcie na inhibíciu trombínu sa heparín uvoľní z komplexu heparín-ATIII a telo ho môže znovu použiť a zvyšné komplexy sa odstránia endotelovým systémom; znižuje viskozitu krvi, znižuje vaskulárnu permeabilitu, stimuluje bradykinín, histamín a ďalšie endogénne faktory, a tým zabraňuje rozvoju stázy; na povrchu endotelových buniek sa našli špeciálne receptory pre endogénne analógy heparínu; heparín sa môže sorbovať na povrchu endotelových membrán a krvných buniek, čím sa zvyšuje ich negatívny náboj, čo zabraňuje adhézii a agregácii krvných doštičiek, erytrocytov, leukocytov; Molekuly heparínu s nízkou afinitou k ATIII spôsobujú inhibíciu hyperplázie hladkého svalstva, vrátane. v dôsledku inhibície adhézie trombocytov s inhibíciou uvoľňovania rastového faktora týchto buniek, inhibujú aktiváciu lipoproteínovej lipázy, čím sa zabraňuje rozvoju aterosklerózy; Heparín viaže niektoré zložky systému komplementu, znižuje jeho aktivitu, zabraňuje spolupráci lymfocytov a tvorbe imunoglobulínov, viaže histamín, serotonín - to všetko spôsobuje antialergický účinok; interaguje s povrchovo aktívnou látkou, znižuje jej aktivitu v pľúcach; má vplyv na endokrinný systém - potláča nadmernú syntézu aldosterónu v kôre nadobličiek, viaže adrenalín, moduluje odozvu vaječníkov na hormonálne stimuly, zvyšuje aktivitu parathormónu; ako výsledok interakcie s enzýmami môže zvýšiť aktivitu mozgovej tyrozínhydroxylázy, pepsinogénu, DNA polymerázy a znížiť aktivitu myozín ATPázy, pyruvátkinázy, RNA polymerázy, pepsínu.
U pacientov s ischemickou chorobou srdca (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou) znižuje riziko vzniku akútnej trombózy koronárnych artérií, infarktu myokardu a náhlej smrti. Znižuje frekvenciu recidivujúcich srdcových infarktov a mortalitu pacientov s infarktom myokardu. Vo vysokých dávkach je účinný pri pľúcnej embólii a venóznej trombóze, v malých dávkach - na prevenciu venózneho tromboembolizmu, vrátane t po operácii; s na / v zavedení zrážania krvi spomalí takmer okamžite, s / m - po 15-30 minútach, s / c - po 40-60 minútach, po inhalácii, maximálny účinok - po dni; trvanie antikoagulačného účinku je 4 - 5 h, 6 h, 8 h, 1 - 2 týždne, terapeutický účinok - prevencia tvorby trombov - trvá oveľa dlhšie. Nedostatok antitrombínu III v plazme alebo v mieste trombózy môže obmedziť antitrombotický účinok heparínu.
Najvyššia biologická dostupnosť je uvedená v úvode; keď je s / k zavedeniu biologickej dostupnosti nízka, Cmax v plazme sa dosiahne v priebehu 2 - 4 hodín; T1/2 z plazmy je 1–2 hodiny; v plazme je väčšinou viazaný na proteíny; intenzívne zachytené endotelovými bunkami a bunkami mononukleárneho makrofágového systému, koncentrované v pečeni a slezine. Keď je inhalačný spôsob podávania absorbovaný alveolárnymi makrofágmi, endotelom kapilár, veľkých krvných ciev a lymfatických ciev: tieto bunky sú hlavným miestom ukladania heparínu, z ktorého sa postupne uvoľňuje, pričom sa udržiava určitá hladina v plazme; podlieha desulfurácii pod vplyvom N-desulfamidázy a heparinázy doštičiek, ktorá sa podieľa na metabolizme heparínu v neskorších štádiách; Odsírené molekuly pod vplyvom endoglykozidázy obličiek sa konvertujú na fragmenty s nízkou molekulovou hmotnosťou. Vylučovanie prebieha prostredníctvom obličiek vo forme metabolitov a len so zavedením vysokých dávok je možné vylučovanie nezmenené. Neprechádza placentárnou bariérou, nevylučuje sa do materského mlieka.
Keď sa aplikuje topicky, malé množstvo heparínu sa absorbuje z povrchu kože do systémového obehu. Cmax zaznamenané v krvi po 8 hodinách po aplikácii.
Použitie sodnej soli heparínu
Parenterálne: nestabilná angína, akútny infarkt myokardu; tromboembolické komplikácie pri infarkte myokardu, operácie na srdci a cievach, pľúcny tromboembolizmus (vrátane ochorení periférnych žíl), trombóza koronárnych artérií a mozgových ciev, tromboflebitída (prevencia a liečba); DIC, profylaxia a terapia mikrotrombózy a porúch mikrocirkulácie; hlboká žilová trombóza; trombóza renálnej žily; hemolytický uremický syndróm; atriálna fibrilácia (vrátane embolizácie), mitrálna choroba srdca (prevencia trombózy); bakteriálna endokarditída; glomerulonefritis; lupus nephritis. Prevencia zrážania krvi počas mimotelových metód (mimotelový obeh počas operácie srdca, hemosorpcia, hemodialýza, peritoneálna dialýza, cytaferéza), nútená diuréza; premývanie žilových katétrov.
Vonkajšie: migračná flebitída (vrátane chronických kŕčových žíl a kŕčových vredov), tromboflebitída povrchových žíl, lokálny edém a aseptická infiltrácia, komplikácie po chirurgických zákrokoch na žilách, subkutánny hematóm (vrátane po flebektómii), trauma, modriny kĺbov, šliach, svalového tkaniva.
kontraindikácie
precitlivenosť; na parenterálne použitie: hemoragická diatéza, hemofília, vaskulitída, trombocytopénia (vrátane anamnézou heparínom indukovanej), krvácanie, leukémie, zvýšenú vaskulárne permeabilitu, polypy, rakovina, gastrointestinálne a ulcerózna lézie, pažerákových varixov, ťažkou nekontrolovanou hypertenziu akútna bakteriálna endokarditída, trauma (najmä kraniocerebrál), nedávna operácia očí, mozgu a chrbtice, závažné poškodenie funkcie pečene a / alebo obličiek.
Na vonkajšie použitie: nekrotické, hnisavé procesy na koži, traumatické porušenie integrity kože.
Obmedzenia používania
Na vonkajšie použitie: zvýšená tendencia k krvácaniu, trombocytopénia.
Použitie počas gravidity a laktácie
Počas tehotenstva a počas dojčenia je možné iba pod prísnymi indikáciami.
Kategória činnosti na plod plodu FDA - C.
Vedľajšie účinky sodnej soli heparínu
Z nervového systému a zmyslových orgánov: závraty, bolesti hlavy.
Zo strany kardiovaskulárneho systému a krvi (tvorba krvi, hemostáza): trombocytopénia (6% pacientov) - skoré (2-4 dni liečby) a neskoré (autoimunitné), v zriedkavých prípadoch s letálnym následkom; hemoragické komplikácie - krvácanie z gastrointestinálneho traktu alebo močových ciest, retroperitoneálne krvácanie do vaječníkov, nadobličky (s rozvojom akútnej adrenálnej insuficiencie).
Na strane zažívacieho traktu: strata chuti do jedla, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zvýšené hladiny transamináz v krvi.
Alergické reakcie: návaly tepla, horúčka, urtikária, vyrážka, svrbenie, bronchospazmus, anafylaktoidné reakcie, anafylaktický šok.
Iné: pri dlhodobom používaní - alopécia, osteoporóza, kalcifikácia mäkkých tkanív, inhibícia syntézy aldosterónu; injekčné reakcie - podráždenie, hematóm, bolesť pri podávaní.
Pri aplikácii topicky: návaly horúčavy, alergické reakcie.
interakcie
Účinnosť sodnej soli heparínu zvyšuje kyselina acetylsalicylová, dextrán, fenylbutazón, ibupgra, indometacín, dipyridamol, hydroxychlorochín, warfarín, dicuramol - riziko krvácania sa zvyšuje (pri súbežnom používaní je potrebná opatrnosť), oslabené srdcové glykozidy, tetramelín, tetrametra, hepatín a tetradeprin. kyselina.
Kombinované použitie sodnej soli heparínu (vrátane gélu) s nepriamymi antikoagulanciami môže spôsobiť predĺženie PT. Riziko krvácania sa zvyšuje pri kombinácii s diklofenakom a ketorolakom, keď sa podáva parenterálne (vyhnite sa kombinácii, vrátane heparínu v nízkych dávkach). Klopidogrel zvyšuje riziko krvácania.
Spôsob podávania
Preventívne opatrenia Heparín sodný
Vyžaduje sa nepretržité monitorovanie času zrážania krvi; zrušenie by sa malo uskutočniť postupne.
Pri aplikácii topicky sa nemá aplikovať na otvorené rany, sliznice. Gél nie je predpísaný súčasne s NSAID, tetracyklínmi, antihistaminikami.
heparín
Výrobca: JSC "Synthesis" Rusko
ATC kód: B01AB01
Forma uvoľňovania: Kvapalné dávkové formy. Injekčný roztok.
Všeobecné charakteristiky. zloženie:
Účinná látka: heparín sodný - 5000 IU Pomocné látky: benzylalkohol (benzylalkohol) - 9,0 mg, chlorid sodný - 3,4 mg, voda na injekciu - do 1 ml.
Farmakologické vlastnosti: t
Antikoagulačné priame pôsobenie patrí do skupiny stredne molekulárnych heparínov, spomaľuje tvorbu fibrínu. Antikoagulačný účinok sa zistí in vitro a in vivo bezprostredne po intravenóznom podaní.
Mechanizmus účinku heparínu je založený predovšetkým na jeho väzbe na antitrombín III, inhibítore aktivovaných faktorov zrážania krvi: trombínu, IXa, Xa, XIa, XIIa (schopnosť inhibovať trombín a aktivovaný faktor X je obzvlášť dôležitá). Heparín interferuje s prechodom protrombínu na trombín, inhibuje trombín a zastavuje tvorbu fibrínu z fibrinogénu, ako aj do určitej miery znižuje agregáciu krvných doštičiek.
Zvyšuje prietok krvi obličkami; zvyšuje odolnosť mozgových ciev, znižuje aktivitu cerebrálnej hyaluronidázy, aktivuje lipoproteínovú lipázu a má účinok znižujúci lipidy.
Znižuje aktivitu povrchovo aktívnej látky v pľúcach, potláča nadmernú syntézu aldosterónu v kôre nadobličiek, viaže adrenalín, moduluje odozvu vaječníkov na hormonálne stimuly, zvyšuje aktivitu parathormónu. V dôsledku interakcie s enzýmami môže zvýšiť aktivitu mozgovej tyrozínhydroxylázy, pepsinogénu, DNA polymerázy a znížiť aktivitu myozínovej ATPázy, pyruvátkinázy, RNA polymerázy, pepsínu.
U pacientov s ischemickou chorobou srdca (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou) znižuje riziko vzniku akútnej trombózy koronárnych artérií, infarktu myokardu a náhlej smrti. Znižuje frekvenciu recidivujúcich srdcových infarktov a mortalitu pacientov s infarktom myokardu.
Vo vysokých dávkach je účinný pri pľúcnej embólii a venóznej trombóze, v malých dávkach - na prevenciu venózneho tromboembolizmu, vrátane t po operácii.
Pri intravenóznom podaní sa krvná zrážanlivosť spomalí takmer okamžite, intramuskulárne - po 15-30 minútach, pri subkutánnom - po 20-60 minútach, po inhalácii, maximálnom účinku - po jednom dni; trvanie antikoagulačného účinku - 4-5, 6, 8 hodín a 1-2 týždne, terapeutický účinok - prevencia krvných zrazenín - trvá oveľa dlhšie.
Nedostatok antitrombínu III v plazme alebo v mieste trombózy môže znížiť antitrombotický účinok heparínu.
Farmakokinetika. Po subkutánnom podaní TCmax - 4-5 hodín Komunikácia s plazmatickými proteínmi je až 95%, distribučný objem je veľmi malý - 0,06 l / kg (neopustí cievne lôžko kvôli silnej väzbe na plazmatické proteíny). Neprejde cez placentu a do materského mlieka. Intenzívne zachytené endotelovými bunkami a bunkami mononukleárneho makrofágového systému (bunky retikuloendoteliálneho systému) sa koncentruje v pečeni a slezine. Inhalačným spôsobom podávania sa absorbuje alveolárnymi makrofágmi, endotelom kapilár, veľkých krvných ciev a lymfatických ciev: tieto bunky sú hlavným miestom ukladania heparínu, z ktorého sa postupne uvoľňuje, pričom sa udržiava požadovaná koncentrácia v plazme.
Metabolizuje sa v pečeni za účasti N-desulfamidázy a heparinázy doštičiek, ktorá sa podieľa na metabolizme heparínu v neskorších štádiách. Účasť na metabolizme faktora IV krvných doštičiek (antiheparínový faktor), ako aj väzbe heparínu na makrofágový systém, vysvetľuje rýchlu biologickú inaktiváciu a krátke trvanie účinku. Desulfatované molekuly pod vplyvom endoglykozidázy obličiek sa transformujú na fragmenty s nízkou molekulovou hmotnosťou. Polčas liečiva je 1 až 6 hodín (v priemere 1,5 hodiny); zvyšuje s obezitou, zlyhaním pečene a / alebo obličiek; znižuje pri pľúcnej embólii, infekciách, zhubných nádoroch.
Vylučuje sa obličkami, najmä vo forme neaktívnych metabolitov, a len pri vysokých dávkach sa môže vylúčiť (až do 50%) nezmenené. Nie je zobrazená hemodialýzou.
Indikácie na použitie:
Prevencia a liečba: hlboká žilová trombóza, pľúcny tromboembolizmus (vrátane prípadov ochorení periférnych žíl), trombóza koronárnych artérií, tromboflebitída, nestabilná angína, akútny infarkt myokardu, fibrilácia predsiení (vrátane embolizácie),) syndróm, prevencia a liečba mikrotrombogenézy a mikrocirkulačných porúch, trombózy renálnej žily, hemolytikoremického syndrómu, mitrálneho srdcového ochorenia (prevencia tvorby trombu), bakteriálnej endokarditídy, glomerulonefritídy, lupus nephritis.
Prevencia zrážania krvi počas operácií s použitím mimotelových metód krvného obehu, počas hemodialýzy, hemosorpcie, peritoneálnej dialýzy, cytaferézy, nútenej diurézy, pri umývaní žilových katétrov.
Dávkovanie a podávanie: t
Heparín sa predpisuje ako kontinuálna intravenózna infúzia alebo ako pravidelná intravenózna injekcia, ako aj subkutánne (do brucha).
Na profylaktické účely, subkutánne, v dávke 5 000 IU / deň, v intervaloch 8-12 hodín, obvyklým miestom pre injekcie SC je predná laterálna stena brucha (vo výnimočných prípadoch sa zavedie do horného ramena alebo do oblasti stehien), pričom sa použije tenký ihlu, ktorá sa má vložiť hlboko, kolmo, do kožného záhybu, držaná medzi palcom a ukazovákom až do konca injekčného roztoku. Vždy je potrebné striedať miesta vpichu injekcie (aby sa zabránilo tvorbe hematómov). Prvá injekcia sa má vykonať 1-2 hodiny pred začiatkom operácie; v pooperačnom období vstúpiť do 7-10 dní av prípade potreby aj dlhšie.
Počiatočná dávka heparínu podávaného na terapeutické účely je zvyčajne 5000 IU a podáva sa intravenózne, po čom liečba pokračuje intravenóznymi infúziami.
Udržiavacie dávky sa určujú v závislosti od spôsobu aplikácie:
- kontinuálnou intravenóznou infúziou sa predpisuje 1000-2000 IU / h (24000-48000 IU / deň), riedenie heparínu v 0,9% roztoku chloridu sodného;
- pri intermitentných intravenóznych injekciách sa každých 4 hodín predpisuje 5 000 až 10 000 IU heparínu.
Dospelí s trombózou miernej a strednej závažnosti liečiva podávaného intravenózne v dávke 40000-50000 IU / deň, delené 3-4 krát; s ťažkou trombózou a embolizáciou - intravenózne v dávke 80000 IU / deň, rozdelenej na 4 krát s intervalom 6 hodín. IU. Pri intravenóznej infúzii sa musí do denného objemu infúzneho roztoku pridať najmenej 40 000 IU heparínu.
Pri intravenóznom podávaní sa dávky heparínu volia tak, aby aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT) bol 1,5 - 2,5-násobok kontroly. Pri subkutánnom podaní malých dávok (5000 IU 2-3 krát denne) na prevenciu tvorby trombov sa nevyžaduje pravidelná kontrola APTT, pretože mierne sa zvyšuje.
Kontinuálna intravenózna infúzia je najúčinnejším spôsobom, ako používať heparín, lepšie ako bežné (pravidelné) injekcie, pretože poskytuje stabilnejšiu hypokoaguláciu a menej pravdepodobne spôsobuje krvácanie.
Pri mimotelovom krvnom obehu sa podáva dávka 140-400 IU / kg alebo 1500-2000 IU na 500 ml krvi. Pri hemodialýze sa najprv intravenózne injekčne podá 10 000 IU, potom sa uprostred procedúry podá ďalších 30000-50000 IU. U starších pacientov, najmä u žien, sa majú dávky znížiť.
Liek sa podáva intravenózne deťom: vo veku 1-3 mesiace - 800 IU / kg / deň, 4-12 mesiacov - 700 IU / kg / deň, staršie ako 6 rokov - 500 IU / kg / deň pod kontrolou APTT.
Funkcie aplikácie:
Liečivý heparín sa musí skladovať na tmavom mieste pri nízkej teplote.
Vedľajšie účinky:
Pri uplatňovaní tohto nástroja musíte vždy zohľadniť pravdepodobnosť krvácania. Aby sa zabránilo možným komplikáciám, heparín sa musí užívať výlučne v stacionárnych podmienkach. S hrozbou hypokoagulačné dávky znižuje lieky.
Ak sa vyskytnú rôzne alergické reakcie alebo sa prejaví intolerancia lieku, je potrebné liečbu zastaviť.
Kontraindikácie:
Precitlivenosť na heparín, ochorenia spojené so zvýšeným krvácaním (hemofília, trombocytopénia, vaskulitída atď.), Krvácanie, aneuryzma mozgových ciev, pitva aneuryzmy aorty, hemoragická mŕtvica, antifosfolipidový syndróm, trauma (najmä cerebrom, cerebrofantická aneuryzma, hemoragická mozgová príhoda, antifosfolipidový syndróm, trauma (aforéfróza) - ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu; cirhóza pečene, sprevádzaná kŕčovými žilami pažeráka; menštruácia, hroziaci potrat, pôrod (vrátane nedávneho), nedávne chirurgické zákroky na očiach, mozgu, prostate, pečeni a žlčových cestách, stav po punkcii miechy, tehotenstvo, obdobie laktácie.
Použitie počas tehotenstva nie je špecifikované.
Podmienky skladovania:
Uchovávajte na suchom, tmavom mieste pri teplote od 8 do 15 ° C. Uchovávajte mimo dosahu detí.
Čas použiteľnosti 4 roky. Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
Dovolenkové podmienky:
balenie:
V hermeticky uzavretých injekčných liekovkách s objemom 5 ml s aktivitou 5000; 10 000 a 20 000 IU v 1 ml. Injekčný roztok v ampulkách po 0,1 ml. Injekčné skúmavky Heparibene-Na-5000. Jedna injekčná striekačka s 0,2 ml injekčným roztokom. Injekčné liekovky Heparibene-Na-25 000. Jedna prepichnutá fľaša s 5 ml injekčného roztoku.
Mechanizmus účinku heparínu
Historické pozadie. V roku 1916 študent medicíny MacLane, ktorý študoval povahu prokoagulantov rozpustných v éteroch, mal to šťastie, že objavil fosfolipidové antikoagulačné činidlo. Krátko nato objavil Gowell, v laboratóriu MacLane, glykozaminoglykán rozpustný vo vode, pomenovaný pre jeho vysoký obsah heparínu v pečeni (Jaques, 1978). Úspešná prevencia koagulácie heparínu in vitro neskôr viedla k jeho použitiu na liečbu venóznej trombózy.
Chemické vlastnosti a mechanizmus účinku
Heparín je glykozaminoglykán obsiahnutý v granulách žírnych buniek. Počas jeho syntézy z rôznych UDP cukrov vzniká polymér, ktorý pozostáva zo striedajúcich sa zvyškov kyseliny D-glukurónovej a N-acetylglukozamínu (Bourin a Lindahl, 1993). Približne 10 - 15 takýchto glykozaminoglykánových reťazcov (200 - 300 monosacharidov každý) sa pripája k proteínovej časti molekuly a vytvára proteoglykán s molekulovou hmotnosťou 750 000 - 1 000 000. Potom sú glykozaminoglykánové reťazce modifikované: N-deacetylácia a N-štiepenie zvyškov glukozamínu, epimerizácia Kyselina D-glukurónová na L-idurónová, O-sulfatácia zvyškov týchto kyselín v polohe 2, O-sulfatácia zvyškov glukozamínu v polohách 3 a 6 (obr. 55.2). Pretože tieto reakcie neovplyvňujú všetky monosacharidy, štruktúra výsledných molekúl je veľmi rôznorodá. Glykozaminoglykánové reťazce heparínu, prenesené do granulí žírnych buniek, sa štiepia p-glukuronidázou na fragmenty s molekulovou hmotnosťou 5000 až 30 000 (priemerne približne 12 000, to znamená 40 monosacharidov) počas niekoľkých hodín.
Súvisiace glykozaminoglykány
Heparan sulfát je prítomný na bunkovej membráne väčšiny eukaryotických buniek a extracelulárnej matrici. Je syntetizovaný z rovnakých opakujúcich sa disacharidových sekvencií ako heparín (kyselina D-glukurónová a N-acetylglukozamín), ale podlieha menšej modifikácii, a preto obsahuje viac kyseliny D-glukurónovej a N-acetylglukozamínu a menej sulfátových skupín. Heparan sulfát má tiež antikoagulačné vlastnosti in vitro, ale v oveľa vyšších koncentráciách.
Dermatan sulfát je polymér kyseliny L-idurónovej a N-acetylgalaktozamínu s rôznymi stupňami O-sulfatácie kyseliny L-idurónovej v polohe 2 a g-laktosamínu v polohách 4 a 6. Podobne ako heparán sulfát, aj dermatánsulfát je prítomný na bunkovej membráne av extracelulárnej matrici a má in vitro antikoagulačné vlastnosti.
zdroje
Heparín je zvyčajne odvodený z bovinných pľúc alebo sliznice čreva ošípaných. Takéto prípravky môžu obsahovať malú zmes ďalších glykozaminoglykánov. Hoci zloženie heparínov rôznej produkcie je trochu odlišné, ich biologická aktivita je približne rovnaká (približne 150 jednotiek / mg). 1 jednotka sa berie ako množstvo heparínu, ktoré zabraňuje zrážaniu 1 ml plazmy oviec citrátu počas jednej hodiny po pridaní 0,2 ml 1% CaC12.
Nízkomolekulárne heparíny s molekulovou hmotnosťou 1000 až 10 000 (v priemere 4500, to znamená 15 monosacharidov) sa získajú z bežnej prípravy gélovou filtráciou, zrážaním etanolom alebo čiastočnou depolymerizáciou s kyselinou dusitou a ďalšími činidlami. Nízkomolekulárne heparíny sa líšia od normálnych a od seba navzájom vo farmakokinetických vlastnostiach a mechanizme účinku (pozri nižšie). Ich aktivita sa zvyčajne stanovuje inhibíciou faktora Xa.
Fyziologická úloha
Heparín sa nachádza v tkanivách vo vnútri tukových buniek. Zrejme je to potrebné na skladovanie histamínu a niektorých proteáz vo vnútri granúl týchto buniek (Humphries et al., 1999; Forsberg a kol., 1999). Akonáhle sa z žírnych buniek, heparín sa rýchlo zachytí a zničí makrofágy. Nie je možné ho identifikovať u zdravých ľudí v plazme. U pacientov so systémovou mastocytózou s masívnou degranuláciou žírnych buniek je však niekedy mierne predĺženie APTT, pravdepodobne spojené s uvoľňovaním heparínu do krvného obehu.
Molekuly heparán sulfátu na povrchu endotelových buniek a v extracelulárnej matrici subendotelovej vrstvy interagujú s antitrombínom III, čím sa predchádza trombóze. Pri malígnych neoplazmoch sa niekedy pozoruje krvácanie, ktoré je spôsobené vstupom heparansulfátu alebo dermatánsulfátu do krvného obehu (pravdepodobne počas rozpadu nádoru).
Mechanizmus účinku
V roku 1939 Brinkhaus et al. zistili, že antikoagulačný účinok heparínu je sprostredkovaný jednou z plazmatických zložiek a nazýva sa kofaktorom heparínu. O tridsať rokov neskôr sa ukázalo, že to bol antitrombín III, plazmatický proteín, ktorý rýchlo inaktivuje trombín v prítomnosti heparínu (Olson a Bjork, 1992). Antitrombín III je glykozylovaný jednovláknový polypeptid s molekulovou hmotnosťou asi 58 000, homológny so skupinou serpinínov (inhibítory spin yaroterázy), najmä agan-titrypsín. Antitrombín III sa syntetizuje v pečeni, jeho sérová koncentrácia je 2,6 µmol / L. Je účinný proti vnútorným a všeobecným koagulačným faktorom (najmä 1Xa, Xa a trombínu), ale má malý účinok na Vila. Mechanizmus inhibičného účinku antitrombínu III je nasledujúci. Ako už bolo uvedené, tieto koagulačné faktory sú proteázy. Antitrombín III hrá úlohu svojho substrátu: aktívne koagulačné faktory atakujú špecifickú peptidovú väzbu medzi arginínom a serínom v reaktívnom centre jeho molekuly. Štiepenie tejto väzby sa však nevyskytuje a stabilný komplex koagulačného faktora a antitrombínu III sa tvorí v ekvimolárnom pomere. Výsledkom je, že koagulačný faktor stráca proteolytickú aktivitu.
Heparín urýchľuje interakciu antitrombínu III s trombínom viac ako 1000-krát kvôli skutočnosti, že slúži ako matrica, ktorá viaže oba proteíny. Väzba na heparín tiež mení konformáciu antitrombínu III, takže jeho reaktívne centrum je prístupnejšie trombínu (Jin et al., 1997). Po vytvorení komplexného trombín-antitrombínu III sa uvoľní molekula heparínu. Časť molekuly heparínu zodpovedná za väzbu na antitrombín III je pentasacharidová sekvencia obsahujúca glukozamínový zvyšok, O-sulfátovaný v polohe 3 (obr. 55.2). Táto štruktúra sa nachádza v približne 30% molekúl heparínu a menej často v heparánsulfáte. Ďalšie glykozaminoglykány (dermatan sulfát, chondroitín sulfáty) nemajú túto štruktúru a nie sú schopné aktivovať antitrombín III. Heparíny s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 5 400 (obsahujúce menej ako 18 monosacharidov) nemôžu súčasne viazať antitrombín III a trombín, a preto urýchľujú ich inaktiváciu. Súčasne znázornené na obr. 55,2 pentasacharid katalyzuje inhibíciu faktora Xa antitrombínom III (na to sú postačujúce iba konformačné zmeny antitrombínu III). To vysvetľuje antikoagulačný účinok heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorých väčšina molekúl je príliš krátka na to, aby sa viazala na trombín.
Heparín tak urýchľuje inaktiváciu faktora Xa a yumínu len po ich uvoľnení z väzbových miest. Faktor trombocytov 4, uvoľňovaný z a-granúl počas agregácie krvných doštičiek, zabraňuje naviazaniu antitrombínu III na heparín a heparán sulfát, čo prispieva k tvorbe krvnej zrazeniny v mieste koagulácie.
Keď je koncentrácia heparínu alebo dermatansulfátu vyššia ako 5 jednotiek / ml, ich inhibičný účinok na trombín je sprostredkovaný prevažne kofaktorom heparínu P. Heparín tiež stimuluje potlačenie aktivity trombínu pomocou aktivátora plazminogénu 1, inhibítora proteínu C a proteázy nexínu-1 a aktivity faktora Xa inhibíciou vonkajšieho mechanizmu koagulácie. Koncentrácia posledných štyroch inhibítorov v plazme je viac ako 100-krát nižšia ako koncentrácia antitrombínu III. V / v zavedení heparínu sa viackrát zvyšuje koncentrácia inhibítora vonkajšieho mechanizmu koagulácie (pravdepodobne spôsobuje jeho uvoľňovanie z väzbových miest na endoteli).
Iné vlastnosti heparínu
Vysoké dávky heparínu môžu predĺžiť čas krvácania, čo môže narušiť agregáciu krvných doštičiek. Nie je jasné, či je prínos antitrombocytárneho účinku heparínu k krvácaniu spôsobenému ním veľký. Heparín rozjasňuje chyóznu plazmu, čo spôsobuje uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy do krvného obehu, ktorá rozkladá triglyceridy na mastné kyseliny a glycerol. Tento jav sa pozoruje aj pri nízkych koncentráciách heparínu, ktoré sú nedostatočné na prejav antikoagulačného účinku. Po vysadení lieku je možná spätná hyper-lipoproteinémia.
Heparín inhibuje rast mnohých buniek v kultúre, vrátane buniek endoteliálneho a vaskulárneho hladkého svalstva, ako aj renálnych mezangiálnych buniek. V štúdiách na zvieratách zabránil proliferácii buniek cievneho hladkého svalstva po poškodení karotického endotelu. Tento účinok heparínu nie je nijako spojený s jeho antikoagulačnou aktivitou (Wright et al., 1989).
Kyslé a zásadité fibroblastové rastové faktory majú vysokú afinitu k heparínu. Tieto faktory stimulujú rast hladkých svalov, endoteliálnych a iných mezenchymálnych buniek, ako aj angiogenézu. Heparín samotný inhibuje rast kapilárnych endotelových buniek, ale súčasne potencuje účinok kyslého fibroblastového rastového faktora na tieto bunky (Sudhal-teretal., 1989). Tento účinok nezávisí od jeho antikoagulačnej aktivity, ale od veľkosti a stupňa sulfatácie molekúl heparínu. Heparan sulfát na povrchu mezenchymálnych buniek slúži ako väzbové miesto s nízkou afinitou pre hlavný fibroblastový rastový faktor a v extracelulárnej matrici stabilizuje tento faktor a pôsobí ako depot, z ktorého je hlavný fibroblastový rastový faktor uvoľňovaný heparínsulfátovou lyázou alebo nadbytok heparínu. Okrem toho je, podobne ako heparín, nevyhnutný na prejav biologickej aktivity hlavného fibroblastového rastového faktora, ktorý prispieva k jeho väzbe na vysokoafinitný receptor s vlastnou aktivitou tyrozínkinázy (Yayon et al., 1991).
prihláška
Heparín začína pôsobiť rýchlo, čo umožňuje jeho použitie pri venóznej trombóze a pľúcnej embólii. Trvanie liečby je zvyčajne 4-5 dní. Ihneď vymenované a nepriame antikoagulanciá vo vnútri, ktoré v čase zrušenia heparínu začínajú pôsobiť v plnej sile (pozri nižšie). Pri trombóze a embólii, ktorá sa opakuje na pozadí konvenčnej liečby nepriamymi antikoagulanciami (napríklad s Trussoovým syndrómom), sa vykonáva dlhodobá liečba heparínom. Používa sa tiež heparín: s nestabilnou angínou a infarktom myokardu; s balónovou koronárnou angioplastikou a umiestnením stentu; počas operácií vyžadujúcich mimotelový obeh; u niektorých pacientov so syndrómom DIC. Nízke dávky heparínu úspešne zabraňujú venóznej trombóze a pľúcnej embólii u rizikových pacientov (napríklad po operáciách kostí a kĺbov). V poslednom čase boli vyvinuté podrobné smernice na použitie heparínu (Zborník z Americkej vysokej školy fyziky 5. konsenzus o antitrombotickej terapii, 1998).
Prvá indikácia schválená FDA na použitie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou bola prevencia venóznej trombózy a PE. Nedávno sa ukázala ich účinnosť pri venóznej trombóze, pľúcnej embólii a nestabilnej angíne (Hirsh et al., 1998a). Ich hlavnou výhodou oproti konvenčnému heparínu je predvídateľnejšia farmakokinetika, ktorá im umožňuje predpisovať s / c bez laboratórnej kontroly (pozri nižšie). To umožňuje liečiť mnohých pacientov doma. Okrem toho je liečba heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou menej často komplikovaná heparínovou trombocytopéniou a zjavne osteoporózou a krvácaním.
Na rozdiel od warfarínu neprechádza heparín cez placentu a nespôsobuje malformácie, čo mu umožňuje podávať ho tehotným ženám. Heparín nezvyšuje perinatálnu mortalitu a riziko predčasného pôrodu (Ginsberg a kol., 1989a, b). Na zníženie rizika popôrodného krvácania je žiaduce zrušiť heparín jeden deň pred pôrodom. Použitie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou u tehotných žien nebolo dostatočne preskúmané.
farmakokinetika
Heparín sa neabsorbuje z gastrointestinálneho traktu, a preto sa injektuje n / a alebo intravenóznou infúziou. Keď sa / v úvode drogy začne konať okamžite. Naopak, keď sa podáva s / c, jeho biologická dostupnosť sa môže značne líšiť a účinok sa prejavuje až po 1-2 hodinách, Biologická dostupnosť heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je približne rovnaká.
T1 / 2 heparín je závislý od dávky. Keď sa dávka in / v 100, 400 a 800 jednotiek / kg jeho antikoagulačnej aktivity zníži o polovicu, 1, 2,5 a 5 hodín (príloha II). Deštrukcia heparínu sa vyskytuje hlavne v makrofágoch; malé množstvo lieku sa vylučuje v nezmenenej forme močom. T1 / 2 heparín sa môže trochu skrátiť s pľúcnou embólií a predĺžiť v terminálnych štádiách cirhózy pečene a CRF. Nízkomolekulárne T1 / 2 heparíny sú o niečo väčšie.
Dávka a laboratórna kontrola
Štandardné dávky heparínu sa zvyčajne podávajú iv infúziou. Liečba venóznej trombózy a pľúcnej embólie sa začína zavedením 5000 jednotiek heparínovej trysky, po ktorej nasleduje infúzia rýchlosťou 1200 - 1600 jednotiek / h. Liečba sa monitoruje stanovením APTT. Terapeutická dávka heparínu sa považuje za dávku zodpovedajúcu plazmatickej koncentrácii heparínu 0,3 - 0,7 U / ml, stanovenú z anti-Xa aktivity (Hirsh et al., 1998a). Hodnoty APTT zodpovedajúce týmto koncentráciám heparínu závisia od použitého zariadenia a činidiel. Obvykle sa považuje za dostatočné predĺžiť APTT faktorom 1,7 - 2,5, ale niektoré súbory na stanovenie APTTV tento indikátor preceňujú, čo vedie k podávaniu nedostatočných dávok heparínu. Zavedenie nedostatočných dávok v prvý deň zvyšuje riziko opakovanej trombózy a embólie. APTT sa stanoví pred začiatkom liečby a potom každých 6 hodín; Podľa týchto údajov sa dávka upraví pomocou nomogramov (Raschke et al., 1993). Po ukončení dávky sa monitorovanie môže uskutočňovať 1 krát denne.
Prevencia zrážania krvi pri kardiopulmonálnom bypass vyžaduje veľmi veľké dávky heparínu. Zároveň je APTT predĺžený tak, že sa stane neinformatívnym, preto sa na kontrolu liečby používajú iné testy (napríklad aktivovaný čas zrážania).
Ak je to potrebné, dlhodobá liečba antikoagulanciami v situácii, keď je warfarín kontraindikovaný (napríklad počas tehotenstva), môže byť podávaný heparín s / c. Pri dennej dávke približne 35 000 jednotiek (v 2–3 dávkach) sa APTTV, stanovená v intervale medzi injekciami, zvyčajne predlžuje 1,5-krát. Po výbere dávky sa zvyčajne nevyžaduje ďalšie monitorovanie.
Malé dávky heparínu sa profylakticky predpisujú pacientom so sklonom k hlbokej žilovej trombóze a pľúcnej embólii. Odporúčaný režim: 5 000 jednotiek s / c, 2–3 krát denne. Keďže APTT nie je predĺžený, laboratórna kontrola nie je potrebná.
Nízkomolekulárne heparíny (enoxaparín, dalte-parín, ardeparín, nadroparín, reviparín, tinzaparín; dnes sa používajú len prvé tri v USA) sú celkom odlišné v zložení. Porovnateľná anti-XA aktivita ktoréhokoľvek z dvoch liečiv nezaručuje ich identický antitrombotický účinok. Nízkomolekulárne heparíny injektované s / c 1-2 krát denne. Keďže nemajú takmer žiadny vplyv na rýchlosť zrážania krvi, laboratórne monitorovanie zvyčajne nie je potrebné. V terminálnom štádiu CRF T, 2 sa predĺžili heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, čo si vyžaduje kontrolu anti-Xa aktivity. Špecifické pokyny na používanie špecifických liekov nájdete v návode na použitie.
Rezistencia na heparín
Dávky heparínu potrebné na predĺženie APTT závisia od plazmatických proteínov viažucich heparín (napríklad glykoproteín bohatý na histidín, vitronektín a faktor trombocytov 4), ktoré kompetitívne inhibujú interakciu heparínu s antitrombínom Ill. Niekedy dokonca veľmi veľké dávky heparínu (viac ako 50 000 jednotiek / deň) APTT nezvyšujú. Koncentrácia heparínu v plazme, meraná inými metódami (napríklad použitím titrácie protamínsulfátu alebo anti-Xa aktivity), zostáva terapeuticky. Niektoré z týchto balastových APTT sú spočiatku prudko skrátené kvôli vysokej koncentrácii faktora VIII a nemusia mať skutočnú rezistenciu na heparín. U iných pacientov (napríklad pri masívnej pľúcnej embólii) sa eliminuje eliminácia liečiva. Pacienti s vrodeným nedostatkom antitrombínu III zvyčajne dobre reagujú na liečbu heparínom, pretože koncentrácia antitrombínu III v nich je 40–60% normy. Avšak so získaným deficitom s koncentráciou antitrombínu III pod 25% normy (v prípade cirhózy pečene, nefrotického syndrómu, LVS syndrómu), nemusí byť účinok ani pri podávaní veľkých dávok heparínu.
Vedľajšie účinky
angiostaxis
Hlavné komplikácie liečby heparínom sú hemoragické. Ťažké krvácanie bolo pozorované u rôznych výskumníkov u 1–33% pacientov; Vo vodnej štúdii zahŕňajúcej 647 pacientov boli hlásené 3 úmrtia (Levine a Hirsh, 1986). V nedávnych štúdiách u pacientov s pľúcnou embóliou sa pozorovalo závažné krvácanie u menej ako 3% pacientov, ktorí dostávali heparín IV (Levine et al., 1998). Porovnateľné údaje získané pri liečbe pľúcnej embólie s nízkomolekulovými heparínmi. Vo všeobecnosti sa riziko krvácania zvyšuje so zvýšením dennej dávky a APTT, ale korelácia medzi týmito indikátormi je slabá a krvácanie sa môže vyskytnúť aj pri terapeutických hodnotách APTT. Zvyčajne sú spôsobené komorbiditami, ako sú nedávna chirurgia, trauma, vredová choroba alebo trombocytopatia.
Antikoagulačný účinok heparínu prestáva niekoľko hodín po vysadení lieku. Pri miernom krvácaní zvyčajne nie je potrebné predpisovať antidotum heparínu. Pri život ohrozujúcom krvácaní sa účinok heparínu môže rýchlo zastaviť pomalou infúziou protamínsulfátu, zmesou základných polypeptidov odvodených z lososích spermií. Protamín sa silne viaže na heparín, neutralizuje jeho antikoagulačný účinok. Tiež sa viaže na krvné doštičky, fibrinogén a iné plazmatické proteíny a môže sám spôsobiť krvácanie. Na neutralizáciu heparínu sa preto má podať len minimálna dávka protamíniumsulfátu. Táto dávka je zvyčajne 1 mg na každých 100 jednotiek heparínu, ktoré zostali v tele, podáva sa pomaly / do 50 mg / 10 minút.
Na elimináciu účinkov heparínu po operáciách srdca a ciev sa zvyčajne používa sulfát protamínu. Anafylaktické reakcie sa vyskytujú u približne 1% diabetických pacientov, ktorí dostávali inzulín obsahujúci protamín (inzulín NPH alebo protamín-zinok-inzulín), ale vyskytujú sa aj u iných pacientov. Menej častá je reakcia vo forme spazmu pľúcnych ciev, insuficiencie pravej komory, arteriálnej hypotenzie a prechodnej neutropénie.
Heparínová trombocytopénia
Táto diagnóza sa uskutočňuje znížením počtu krvných doštičiek pod 150 000 μl
alebo 50% pôvodnej úrovne. Vyskytuje sa u približne 3% pacientov po 5-10 dňoch liečby obyčajným heparínom (Warkentin, 1999). Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú menej pravdepodobné, že spôsobujú trombocytopéniu. U jednej tretiny pacientov s touto komplikáciou sa vyvinie ťažká trombóza (niekedy život ohrozujúca alebo vyžadujúca amputáciu končatín), ktorá môže predchádzať trombocytopénii. Najčastejšia venózna trombóza a pľúcna embólia, ale možná aj trombóza periférnych artérií, infarkt myokardu, mŕtvica. Heparínová trombocytopénia môže byť sprevádzaná bilaterálnou adrenálnou nekrózou, kožnými léziami v mieste vpichu injekcie a rôznymi systémovými reakciami. Príčinou týchto komplikácií je produkcia IgG protilátok proti komplexu heparínu s doštičkovým faktorom 4 (menej často u iných chemokínov). Tieto komplexy sa viažu na Fcyl la doštičkové receptory, čo spôsobuje agregáciu krvných doštičiek, uvoľňuje viac trombocytárneho faktora 4 a tvorbu trombínu. Okrem toho protilátky môžu poškodiť cievnu stenu väzbou na komplex trombocytárneho faktora 4 a heparanssulfátu na povrchu endotelu.
Výskyt trombocytopénie alebo iných vyššie uvedených komplikácií po 5 dňoch liečby heparínom alebo neskôr (bez ohľadu na dávku alebo spôsob podania) vyžaduje okamžité prerušenie liečby. U pacientov, ktorí dostávali heparín v predchádzajúcich 3 - 4 mesiacoch, sa v dôsledku zvyšných protilátok môže rýchlejšie vyvinúť heparínová trombocytopénia. Diagnóza môže byť potvrdená detekciou protilátok proti heparínovému komplexu s faktorom krvných doštičiek 4, ako aj skúmaním aktivácie trombocytov závislej od heparínu. Pretože po vysadení lieku sa môže vyskytnúť trombóza (Wallis a kol., 1999; Warkentin, 1999), iné antikoagulanciá, lepirudín alebo danaparoid, sú predpísané pre heparínovú trombocytopéniu (pozri nižšie). V takýchto prípadoch sa heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou nemôžu použiť, pretože často krížovo reagujú s protilátkami na normálny heparín. Warfarín u pacientov s parínovou trombocytopéniou môže spôsobiť vlhkú gangrénu (Warkentin et al., 1997) alebo viacnásobnú kožnú nekrózu (Warkentin et al., 1999), možno ju predpisovať až po eliminácii trombocytopénie a liečbe inými antikoagulanciami.
Iné komplikácie
U pacientov užívajúcich heparín v / v ri p / c sa aktivita aminotransferáz často zvyšuje s normálnou hladinou bilirubínu a normálnou aktivitou alkalickej fosfatázy. Dlhodobá liečba terapeutickými dávkami heparínu (viac ako 20 000 jednotiek denne, napríklad 3 - 6 mesiacov) niekedy, hoci zriedkavo, spôsobuje osteoporózu s vertebrálnymi kompresnými zlomeninami. Heparín aj v malých dávkach inhibuje syntézu aldosterónu v nadobličkách a príležitostne spôsobuje hyperkalémiu. Alergické reakcie na heparín (okrem trombocytopénie) sú zriedkavé.